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• Cell報(bào)道新型菌源膽汁酸生物合成通路與生理功能

網(wǎng)訊（食品科學(xué)與資源挖掘全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）4月22日，南昌大學(xué)食品科學(xué)與資源挖掘全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聶啟興副研究員與北京大學(xué)等科研人員合作，在《細(xì)胞（Cell）》上發(fā)表題為“Gutsymbionts alleve MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway”（腸道共生菌通過(guò)次級(jí)膽汁酸生物合成途徑緩解代謝相關(guān)脂肪性肝炎）的研究論文（Research article）。聶啟興副研究員為文章共同第一作者（排名第一），南昌大學(xué)為通訊單位之一。

腸道共生菌與宿主之間互惠共生，密不可分，宿主體內(nèi)的共生菌通過(guò)多種機(jī)制影響宿主生理與病理生理狀態(tài)，廣泛參與多種疾病的調(diào)節(jié)過(guò)程，對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。膽汁酸是介導(dǎo)宿主與腸道微生物對(duì)話(huà)的關(guān)鍵信號(hào)分子，通過(guò)調(diào)控FXR、TGR5、VDR等宿主受體影響宿主糖脂代謝和免疫應(yīng)答等多種生理功能。除了傳統(tǒng)的膽汁酸之外，近年來(lái)已有研究人員通過(guò)反向代謝組等方法發(fā)現(xiàn)腸道菌能夠產(chǎn)生一系列24位羧基修飾的新型膽汁酸。然而，由于糞便成分復(fù)雜、膽汁酸質(zhì)譜碎片信息少，通過(guò)傳統(tǒng)的質(zhì)譜碎片離子相似性挖掘新型膽汁酸存在一定的局限。因此，是否能夠構(gòu)建更高效的菌源新型膽汁酸挖掘體系？是否存在其他的修飾方式以及生物合成途徑？新型菌源膽汁酸是否具有特定的生理功能？因此，開(kāi)發(fā)新的膽汁酸挖掘體系并研究其生理功能具有重要意義。

研究團(tuán)隊(duì)基于膽酸炔基探針與腸道菌群孵育的代謝轉(zhuǎn)化方式，結(jié)合點(diǎn)擊化學(xué)以及含有疊氮基的ACER resin富集手段，獲得了高濃度的膽酸探針代謝衍生物。進(jìn)一步通過(guò)膽酸探針點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物在非靶代謝組中特異性的特征峰（m/z100.0761）以及子離子相似性快速定位新型的膽酸修飾方式，發(fā)現(xiàn)了一系列酰基化的菌源膽汁酸（甲酰化、乙酰化、丙酰化、丁酰化、乙醇酰化、丙二酰化，以及琥珀酰化）。通過(guò)發(fā)酵產(chǎn)物分離與有機(jī)合成，結(jié)合生物樣本檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中琥珀酰化膽酸（3-sucCA）廣泛存在于生物樣本，并且與代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）進(jìn)程呈顯著的負(fù)相關(guān)性。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)菌株分離培養(yǎng)、菌株篩選、小鼠定植等實(shí)驗(yàn)明確了單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）是3-sucCA的主要產(chǎn)生者，并通過(guò)基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的厭氧菌基因敲除實(shí)驗(yàn)、近緣同屬菌株過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)，以及純酶體外酶促反應(yīng)解析了3-sucCA的生物合成途徑。隨后的功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)3-sucCA能夠顯著改善小鼠的MASH表型，且該效果依賴(lài)于腸道菌群。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明3-sucCA通過(guò)調(diào)控嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的NagB酶活，增強(qiáng)A.muciniphila對(duì)葡萄糖的胺化與利用促進(jìn)其生長(zhǎng)，進(jìn)而改善腸道屏障功能緩解MASH。

本工作構(gòu)建了一種全新的菌源膽汁酸挖掘體系，并發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新型的酰基化膽汁酸修飾形式。在此基礎(chǔ)上，深入解析了3-sucCA的生物合成途徑，并闡明了其通過(guò)調(diào)控腸道A. muciniphila菌改善MASH的機(jī)制，為未來(lái)新型菌源活性代謝物的挖掘以及代謝性疾病的干預(yù)調(diào)控提供了理論指導(dǎo)。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7

編    輯：程慧萍

責(zé)任編輯：涂金鳳